前沿 | 2019 ASCO新靶点精选,这些最新进展你都知道么?

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2019年美国临床肿瘤学会((American Society of Clinical Oncology, ASCO)年会将于5月31日-6月4日在芝加哥召开。


ASCO作为全球领先的、最具影响力的肿瘤学专业学术组织以及在临床肿瘤学领域久负盛名、规模最大的学术会议,始终致力于癌症的预防、治疗,汇聚全球临床肿瘤学研究的精英,向行业人士展示当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术,其中癌症免疫疗法毫无疑问是ASCO的重要话题,而新靶点的临床试验结果引人关注。下面,小编整理了部分新靶点以飨读者。


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01

KRASG12C突变小分子药物I期临床结果公布



KRAS是发现的首批癌基因之一,其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中,是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。然而遗憾的是,尽管前景很好,但KRAS长期以来几乎无法攻克,原因在于KRAS蛋白是一种无特征、近乎球形的结构,无明显结合位点,很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。目前,KRAS已成为肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词


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  • Amgen


KRASG12C突变在大约13%的肺腺癌和1-3%的其他实体肿瘤中发现,但还没有针对该突变的批准治疗。AMG510是一种新型的小分子,它通过将KRASG12C突变蛋白锁定在一种不活跃的GDP结合状态,从而特异性地、不可逆地抑制KRASG12C突变(图1)


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图1: AMG510的化学结构和MRTX849作用机理(来源:Amgen和Mirati官网)


本次大会报道了AMG510在局部晚期或转移性KRASG12C突变实体瘤的1期临床试验进展(临床试验号:NCT03600883)。共入组了22例病人(8男,8女,平均年龄55.5岁),其中6例非小细胞肺癌,15例结直肠癌、1例其他。大多数患者(n=17)有过超过三种既往治疗。治疗持续时间中位数为28天(范围:8-134)。评价了9例患者的肿瘤反应,其中1例部分缓解(非小细胞肺癌),6例疾病稳定(4例结直肠癌,2例非小细胞肺癌;治疗持续时间中位数为9.7周),2例出现疾病恶化。20名患者继续接受AMG510治疗。数据截止后又报告了1例非小细胞肺癌患者出现部分缓解。


AMG510在检测的剂量水平上具有良好的耐受性,对晚期KRASG12C突变实体瘤患者进行单药治疗时显示出抗肿瘤活性。最大耐受剂量尚未确定,剂量探索仍在继续。


来源:2019 ASCO Abstract No: 3003

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  • Mirati  


另一个针对KRASG12C突变的药物MRTX849也正在进行,一项多中心、多组、1/2期试验评估了MRTX849在KRASG12C突变的晚期实体肿瘤患者中的安全性、PK、代谢物、药效学和临床活性。试验正在招募中(临床试验号:NCT03785249)。


来源:2019 ASCO Abstract No: TPS3161



02

First-in-classAMHRII单抗的I期临床试验进展


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  • GamaMabs Pharma 


AMHRII(Anti-Mullerian-hormone receptor II)属于TGF-β受体家族,约70%的妇科肿瘤中发现AMHRII的膜蛋白表达。最近,一家法国专注于肿瘤免疫的公司GamaMabs开发出首款靶向AMHRII的Murlentamab单抗用于晚期妇科癌的治疗。借助公司EMABling和HuMabFc平台可生产低岩藻糖和增强FcRn受体结合力的单抗,通过结合巨噬细胞的CD16靶点介导ADCC作用(图2)


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图2 AMHRII单抗的作用机理(来源:ENA 2018 Poster #LBA15)


本次大会中,研究人员报道了Murlentamab单抗以及与卡铂、紫杉醇联合用药治疗晚期妇科癌的临床试验结果(临床试验号:NCT02978755),共招募了68例患者,其中59例用于Murlentamab单抗单独给药,9例用于和卡铂、紫杉醇联合用药。临床试验结果没有观察到明显的剂量毒性,大部分表现为疲劳无力的症状。单独给药中有1例患者表现部分缓解,联合用药中9例患者中出现4例响应(1 CR+3 PR)


总体而言,22/67(33%)患者在4个月时无进展。17位患者在治疗超过6个月后,6/9(67%)卵巢颗粒细胞癌患者单用Murlentamab单抗,4/5(80%)的子宫内膜癌和宫颈癌Murlentamab单抗联用化药,PFS显著延长。因而,临床试验结果表明采用靶向AMHRII的Murlentamab单抗以及联合化药,化疗在晚期妇科癌中治疗的潜力。


来源:2019 ASCO Abstract No: 2521


03

First-in-class靶向B7-H4单抗的I期临床试验进展

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  • FivePrime Therapeutics 


B7-H4是B7家族的跨膜蛋白,是T细胞的负调节因子,在包括约50%的乳腺癌,卵巢癌和子宫内膜癌等癌症中均高水平表达。FPA150是靶向B7-H4的全人源化抗体,能够阻断T细胞检查点途径并且具有增强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(图3)。它是第一个靶向B7-H4进入临床阶段的治疗性单抗。本次会议报道了FPA150在晚期实体瘤的临床1a/1b期的初步结果(临床试验号:NCT03514121)。


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图3 FPA150抗体的作用机制(来源:FivePrime Therapeutics官网)


FPA150单药治疗显示出良好的安全性,没有出现剂量限制性毒性或治疗相关的严重不良事件,也没有治疗相关的不良反应(TRAEs)而导致FPA150中断。大多数TRAE为1-2级,最常见的是腹泻和疲劳(16.7%)。1例患者发生3级的高血压。抗肿瘤活性的评估正在进行中。推荐剂量为20 mg/kg Q3W。FPA150单药治疗B7-H4+乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌的临床1b试验于2019年2月开始。我们将持续关注最新的安全性、PK、生物标志物和疗效的临床进展。


来源:2019 ASCO Abstract No: 2529




04

靶向IL1RAP的全人源化单抗CAN04 (nidanilimab)治疗实体瘤

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  • Cantargia 


白细胞介素1受体辅助蛋白(IL1RAP),在多种实体肿瘤中均有表达,包括癌细胞和肿瘤相关炎症细胞(图4)。CAN04是第一个全人源化的单克隆抗体,靶向IL1RAP,阻断IL-1α/β信号通路,触发抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。


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图4 IL1RAP通过IL1R1和ST2结合激活下游信号通路(来源:Cantargia官网Poster)


本次会议报道了CAN04安全性和耐受性结果(临床试验号:NCT03267316),入组包括复发性或难治性非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺导管腺癌(PDAC)、乳腺癌或结直肠癌病人,采用3+3剂量递增设计。22例病人被纳入5(1-10mg/kg)。不良反应主要发生在第一次给药后,最常见的不良反应为:输液相关反应(41%)、发热(27%)、疲劳(23%)、发冷(23%)、恶心(23%)3级或4级不良反应为:1例输液相关反应、1例中性粒细胞/白细胞减少、1例低钾血症。治疗两周后血清CRPIL-6水平下降。


在接受至少一例CAN04的患者中,9/20(45%)8周随访时病情稳定。另外两例病人,一例NSCLC,一例PDAC,分别6个月和4个月治疗后病情稳定(后者仍在接受治疗)CAN04显示了安全性,2期试验剂量确定为10mg/kg。剂量扩张试验将分别评估CAN04作为单一治疗以及与相关化疗方案联合应用于非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌的治疗。


来源:2019 ASCO Abstract No: 2504




05

COM701在晚期肿瘤的临床I期实验进展

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  • Compugen


PVRIG是一个最新发现的类似TIGIT和PD-1免疫检查点,靶向PVRIG开发的单克隆抗体COM701证明阻断PVRIG能够增强T细胞和NK细胞的活性(图5)。


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图5 PVRIG/TIGIT/DNAM-1通路(来源:Compugen官网)


在动物模型中也能够有效抑制肿瘤的生长。基于临床前的研究,研究者发起了COM701在晚期转移的肿瘤中的临床实验(临床试验号:NCT03667716)。入组的病人包括对其他免疫疗法不响应的肿瘤患者,例如anti-PD-1,anti-PD-L1,anti-CTLA-4,anti-CD37等。本次临床实验目的是观察静脉注射COM701的安全性和药代动力学特性。其次是观察COM701对于免疫激活的作用以及抗肿瘤的活性。目前临床实验正在招募中。Anti-PD1目前仍然存在耐药以及受益人群不高的问题。我们很期待发现靶向PVRIG单用或者联用其他的免疫检查点抑制剂能够发挥更强的作用。


来源:2019 ASCO Abstract No: TPS2657




06

PIN-2安全性和免疫激活功能的I期临床实验


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  • PIN Pharma


PIN-2是一个透膜的短肽。临床前研究表明PIN-2能够增强抗原呈递细胞的活性,而且能够上调CD80和CD86的表达。在多种动物模型中PIN-2展现了抑制肿瘤生长的活性,而且能够显著的增加肿瘤组织中CD8+细胞的浸润。


大会摘要展示了PIN-2的部分I期数据(临床试验号:ACTRN12617001597381)。本次临床试验评价了在多线治疗的肿瘤患者中,静脉注射PIN-2一个周期或者两个周期的安全性以及PD数据。结果显示PIN-2注射6小时患者产生了明显的免疫激活反应。表现为显著的TNF-α水平升高(p=0.0142)。一位患者发生了贫血,除此之外没有发现3级以上的其他副作用。本次临床实验展示了PIN-2具有较好的耐受性。TNF-α水平的增加跟临床前数据一致,我们将持续关注后续PIN-2单用或者联用其他药物在肿瘤中的效果。


来源:2019 ASCO Abstract No: 2600



07

新型单抗治疗已转移去势难治性前列腺癌

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  • Zumutor Biologics  


LLT1(Lectin-like transcript 1),是C型凝集素超家族的成员,在肿瘤细胞和各种免疫细胞上表达。它通过与NK细胞,NKT细胞,γδT细胞等表达的关键受体CD161相互作用逃避免疫监视。因而,开发基于LLT1靶点的新型单抗诱导NK细胞靶向肿瘤是一种新的免疫治疗策略。


Zumutor公司的研究人员构建了PC3前列腺癌细胞系,研究LLT1的表达和与免疫细胞的相互作用,以理解LLT1在转移性前列腺癌(mCRPC)中的作用。LLT1在肿瘤细胞上的过表达受细胞因子和各种TLR的影响。新型LLT1抗体会抑制CD161-LLT1的相互作用,导致IFNγ的产生和NK细胞介导的细胞毒性。在接种PC3细胞系的人源化HuNOG小鼠模型中,单独的LLT1抗体和与免疫检查点抑制剂组合观察到肿瘤生长显著减少。因此,采用LLT1抗体和PD1/PDL1抑制剂的组合能够协同抑制肿瘤的增长。


Zumutor是一家靶向NK细胞疗法的免疫肿瘤学公司。该公司有两个专有的抗体工程平台,用于开发针对先天免疫和调节肿瘤微环境的新型免疫疗法。其中开发的靶向LLT1的候选药物ZM008已经完成了临床前体内实验评估,预计I期临床试验于今年展开。


来源:2019 ASCO Abstract No: e14222



08

CCR7单抗治疗血液肿瘤的进展

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  • Catapult Therapeutics 


C-C chemokine receptor type 7(CCR7)是一种G蛋白偶联受体,CCR7在多种淋巴组织中都有表达,它的生理功能主要包括促进T细胞向二级淋巴组织的迁移,CCR7还能够促进抗原呈递细胞的成熟。很多血液肿瘤中都发现了CCR7的高表达,包括CLL,NHL和多种T细胞癌。 CCR7的受体有两个,CCL19和CCL21,当受体结合到CCR7之后,CCR7能够诱导T细胞向淋巴结和中枢神经系统迁移。在肿瘤中CCR7促进肿瘤细胞的存活和增殖,CCR7的高表达跟肿瘤的淋巴结转移,预后和存活相关。


会议报道了CCR7的抗体CAP-100能够有效的抑制CLL,B细胞NHL和T细胞癌患者肿瘤细胞的迁移。动物实验也表明CAP-100能够抑制CCR7阳性细胞向淋巴结的转移,也能够抑制CCR7阳性的CLL细胞的存活。在小鼠B-NHL和CLL模型中CAP-100能够显著抑制肿瘤生长并延长小鼠的生存期。CAP-100单用或者联用其他的药物的临床试验将在不久之后开始,我们将继续保持关注。


来源:2019 ASCO Abstract No: e19008



09

靶向P300/CBP CH1区域的小分子抑制剂能够抑制前列腺癌的生长


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  • Inthera Bioscience 


P300/CBP是一种共转录激活子复合物,它的功能是通过自身组蛋白乙酰转移酶的活性让染色体变得松散,同时募集其他的转录因子和RNA聚合酶促进基因的表达。在前列腺癌中P300/CBP通常高表达,并且跟预后相关,靶向bromo区域和组蛋白乙酰转移酶区域的小分子目前并没有成功的先例。


本次会议报道了靶向CH1区域的小分子P300/CBP抑制剂在多种前列腺癌细胞中展现了明显的抗肿瘤活性,雄激素受体相关的基因以及细胞周期相关的基因都有明显的下调。在恩杂鲁胺耐药的前列腺癌动物模型中,抑制剂能够明显的抑制肿瘤生长。所以在前列腺癌,联用p300/CBP和AR信号的抑制剂将会有很广阔的前景,我们期待后续临床的结果。


来源:2019 ASCO Abstract No: 3105


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参考文献
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